La revue scientifique Nature communications a promu l'étude du professeur Andrea Cossarizza et annonce les nouvelles frontières thérapeutiques possibles pour le traitement des patients atteints de Covid-19. La recherche, entièrement menée en Italie à l'Université de Modène et à Reggio Emilia, explique pour la première fois avec une mine d'informations la implication des molécules responsables de la tempête de cytokines qui compromet le bon fonctionnement du système immunitaire et détermine l'épuisement fonctionnel des lymphocytes dans les formes les plus sévères de la maladie.
Le cocktail d'anticorps
Contre le SRAS-CoV-2, le scientifique italien en imagine un puissant cocktail d'anticorps monoclonaux, capable d'endiguer l'attaque simultanée de la pléthore de cytokines responsables de l'hyper-inflammation et bouleversent les mécanismes de protection de notre organisme. Tout comme le virus attaque violemment, la science commence à se défendre. Non contre l'ennemi responsable de l'infection (dont le vaccin est patiemment attendu) mais contre ses effets multiples et délétères qui désarment nos défenses les plus consolidées.
Parmi les molécules qui activent et maintiennent l'hyper-inflammation immunitaire, il n'y a pas que l'interleukine-6 (IL-6), contre laquelle le médicament biologique Tocilizumab est déjà utilisé avec succès (dont les effets remarquables sur la réduction de la mortalité ont été récemment publiés dans The Lancet Rheumatology par le groupe du Pr Cristina Mussini et du Pr Giovanni Guaraldi), les molécules inflammatoires IL-1 et le facteur de nécrose tumorale-TNF. Le groupe du professeur Cossarizza a été le premier à identifier de nouvelles cibles à atteindre pour désarmer le virus, par exemple les cytokines pro-inflammatoires IL-17, IL-8 et la GITR (protéine induite par les glucocorticoïdes et apparentée à la famille des récepteurs du TNF). L'étude, dont la version préliminaire a été publiée le 20 avril sur la plateforme en ligne du groupe Nature et téléchargée dans les 48 premières heures par plus de 4000 chercheurs, encouragé les essais cliniques, actuellement en cours avec l'utilisation de médicaments capables d'inhiber l'action de l'IL-17, comme le secukimumab et le brodalumab, déjà utilisés pour d'autres maladies (psoriasis et rhumatisme psoriasique). Des médicaments anti-IL-8 tels que Hu-Max-IL8 sont actuellement testés.
Traquez le virus et ses complices
Le coupable laisse toujours un détail incriminant. Grâce à la cytométrie en flux (c'est une technique de laboratoire qui utilise un faisceau de lumière laser pour la détection, le comptage, la caractérisation et la séparation des cellules en suspension), Le professeur Cossarizza a identifié chaque «empreinte digitale» du virus sur les populations cellulaires impliquées dans le processus d'infection. Cette analyse révèle la complexité des actions et des réactions en chaîne sur le système immunitaire qui affectent violemment le patient et compromettent son rétablissement. L'étude publiée dans Nature communications indique le rôle des lymphocytes et des molécules jusque-là négligés mais d'une grande importance pour la future formulation des médicaments. "Dans le plasma, nous trouvons une grande variété de cytokines avec une action pro-inflammatoire libérée follement sans coordination "- remarque-t-il -" la réponse immunitaire, maladroite et chaotique devient particulièrement dangereuse pour notre corps ".
Zoom sur les molécules
C'est exactement le contraire de la photographie qui arrive à la science. Si vous zoomez trop, l'image s'estompe et vous ne distingue plus les détails, si vous le faites avec les données et l'analyse d'une toute petite goutte de sang, vous voyez de plus en plus et mieux. Pour un virus invisible, il y a un "pixel" qui se démarque. Ce sont les différentes populations cellulaires sur lesquelles notre organisme attaqué par Sars-CoV-2 perd le contrôle. Cossarizza identifie les molécules et les lymphocytes sur lesquels concentrer l'attention pour les thérapies futures.
En particulier, il note l'importante activité de Lymphocytes Th17, qui ont pour fonction de recruter et d'activer les neutrophiles (cellules qui peuvent migrer vers les poumons et sont fortement impliquées dans la pathogenèse de l'infection). Ces lymphocytes sécrètent de l'IL-17 (interleukine 17) qui à son tour induit la production d'autres cytokines et chimiokines dans le foyer inflammatoire. Des recherches plus poussées se concentrent sur cette interleukine pour la formulation d'une thérapie anti Covid-19.
Le système immunitaire est attaqué
De plus, une activation massive du système immunitaire, épuisement des défenses (qui perdent de leur efficacité) et sénescence (ne parvient pas à se répliquer). Les analyses réalisées montrent une diminution des cellules CD4 + et CD8 + mais des différences significatives et des altérations immunitaires importantes également entre les cellules naïves (celles qui traversent les organes lymphoïdes secondaires - rate et ganglions lymphatiques - en attente de répondre à un antigène), cellules effectrices (c'est-à-dire qui ont acquis la capacité de produire des molécules pour éliminer l'antigène, dont les lymphocytes T CD4 + et CD8 +), la mémoire (les silencieux qui sont réactivés, grâce à l'action des cytokines, uniquement lorsqu'ils reconnaissent un antigène déjà rencontré) et lymphocytes Cellules T régulatrices: Les lymphocytes T régulateurs (Treg), en particulier, sont responsables de diverses réactions immunitaires. Ils sont capables de supprimer les phénomènes auto-immunes, d'atténuer les réactions allergiques ou de bloquer le rejet d'une greffe, mais ils ont également la capacité d'inhiber une réponse immunitaire protectrice contre des agents pathogènes ou des tumeurs. Cette caractéristique peut clairement favoriser la progression d'une maladie ou d'une infection: «Plusieurs types de cellules Treg sont augmentées dans le sang périphérique des patients Covid-19 et leur plasma contient de grandes quantités d'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire produite par celles-ci. cellules "- dit-il -" qui favorise l'expansion du virus ".
Le rôle des protéines
De nombreuses cellules expriment également la protéine CD57 (CD signifie cluster of differentiation), considéré comme le marqueur de la sénescence réplicative: "il est associé au vieillissement humain et aux infections chroniques" - dit-il - "sa présence détecte le déficit fonctionnel du système immunitaire, par exemple chez les patients atteints de maladies auto-immunes, de maladies infectieuses, de tumeurs, et indique une forte susceptibilité à la mort cellulaire ". L'activation de cellules avec ce type d'épuisement implique non seulement l'absence d'expansion clonale (réplication), c'est-à-dire qu'une cellule meurt sans pouvoir reproduire des substituts efficaces, mais aussi la production de molécules pouvant provoquer une inflammation. Chez les patients âgés (même chez les sujets en surpoids) il existe également un processus d'inflammation chronique non associé à des infections qui prend le nom d'inflammaging (terme inventé il y a 25 ans par Cossarizza lui-même) et s'accentue avec l'âge des patients: «Souvent le vieillissement est lié à une augmentation de la réponse inflammatoire qui peut devenir nocive» - dit-il - «les sujets qui sont capables de mieux contrôler ce phénomène et de produire plus de molécules anti-inflammatoires ont certainement de meilleures chances d'éviter la tempête de cytokines et de vaincre le coronavirus. De nombreux centenaires nous l'ont déjà montré ».
Les patients aussi manifestent une forte expression de PD1 (mort programmée), une protéine à la surface des cellules qui régule la réponse du système immunitaire dans l'induction et le maintien de la tolérance périphérique (la capacité de ne pas réagir aux antigènes produits par notre corps) et traite de la mort cellulaire programmée ou de l'apoptose. Lorsqu'une cellule est endommagée au-delà de sa capacité à se réparer ou infectée par un virus, elle est éliminée. Les cellules infectées peuvent échapper à ce sort grâce à la production d'une autre protéine, PD-L1. Le lien entre PD-L1 et PD-1 sur les lymphocytes T tueurs naturels (importants pour la reconnaissance et la destruction des cellules tumorales ou infectées) est particulièrement néfaste: "Il empêche l'activation de ces lymphocytes, donc la destruction de la cellule malade" - il dit - "et la prolifération, d'où la multiplication des cellules immunitaires dédiées à la destruction du pathogène".
Interleukine 8
L'IL-8 (interleukine 8) participe également à l'inflammation de notre corps lors d'une infection à Sars-CoV-2: "Cela pourrait être d'une importance particulière, être capable de recruter des neutrophiles du sang vers les tissus infectés ou blessés" - dit-il - " sa production peut être induite par une large gamme de stimuli tels que le TNF-α (facteur de nécrose tumorale), des bactéries, des virus et peut être synthétisée par différents types de cellules, y compris les monocytes, les macrophages, les cellules endothéliales et épithéliales ".
L'endothélium est la paroi interne des vaisseaux sanguins, du cœur et des vaisseaux lymphatiques. Il remplit de nombreuses fonctions, y compris la régulation de la coagulation et de l'agrégation plaquettaire. Lorsque le virus pénètre dans l'alvéole, les cellules épithéliales alvéolaires sont les premières qu'il rencontre et infecte. L'IL-8 produite par les tissus enflammés attire et active les neutrophiles et les macrophages, enfin elle est transportée vers les cellules endothéliales: «Elle les endommage, induit l'activation plaquettaire et la thrombose intravasculaire» - souligne-t-il - «de nombreux patients en fait avec des lésions préexistantes aux vaisseaux sanguins, causés par exemple par le diabète et l'hypertension, risquent de développer la maladie sous une forme aiguë ».
Les protéines tueuses
Parmi les protéines tueuses, les galectines -3 et -9, qui jouent le rôle d'alarmines e ils amplifient les réponses inflammatoires lors d'une septicémie ou d'une infection: "Cela signifie que la condition d'hyper-inflammation, observée chez les patients atteints de Covid-19" - confirme-t-il - "est motivée par une pléthore de molécules, y compris celles appartenant à la famille des galectines, qui agissent les unes contre les autres et qui pourraient probablement devenir des cibles de drogue ». Les alarmes sont des signes avant-coureurs qui proviennent de cellules «souffrantes» ou passivement de cellules mortes et peuvent améliorer la réponse du système immunitaire. Lorsque les alarmes ou DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) sont libérées, les récepteurs pour la reconnaissance des pathogènes sur les cellules de l'immunité innée sont activés, par exemple les cellules épithéliales (qui sont la première barrière entre l'organisme et l'environnement / virus): "Le Le lien entre les récepteurs et les alarmes active massivement les fonctions antimicrobiennes et pro-inflammatoires de la cellule, par ex. le facteur de nécrose tumorale (TNF), l'interleukine 6, 8 et l'interféron de type I (IFN) "- explique-t-il -" les cytokines pro-inflammatoires activent et attirent à leur tour les cellules du système immunitaire inné et adaptatif. Vous perdez la mesure d'une réponse immunitaire efficace ».
Les excellents résultats obtenus par l'étude italienne seront fondamentaux pour les scientifiques du monde entier, qui travaillent depuis des mois, pour remporter la victoire contre le virus.
La science n'abandonne pas et poursuit sa bataille solidaire: «Nous ne nous arrêterons pas» - conclut-il - «tant que nous ne l'aurons pas fait. C'est un défi et une promesse à tenir ».
L'équipe de recherche
À l'étude, entièrement menée par l'équipe modenaise dirigée par Prof.Andrea Cossarizza, assisté des chercheurs Sara De Biasi et Lara Gibellini d'UNIMORE, de nombreux médecins et chercheurs de l'Université et de la Société polyclinique ont participé, dont Cristina Mussini, Giovanni Guaraldi, Marianna Meschiari, Massimo Girardis, Enrico Clini, Fabio Facchinetti, Mario Sarti, Tommaso Trenti, Antonello Pietrangelo, Lucio Brugioni.
«Je dois remercier - dit Cossarizza - mes collaborateurs qui, depuis le début de la pandémie, ont passé des mois entiers dans le laboratoire sans s'arrêter, y compris à Pâques, pour m'avoir aidé à clarifier les fondements immunologiques de cette maladie dévastatrice. Sans les chercheurs Sara De Biasi et Lara Gibellini, avec Rebecca Borella, Lucia Fidanza, Licia Gozzi, Anna Iannone, Domenico Lo Tartaro, Marco Mattioli, Annamaria Paolini, et sans l'aide d'innombrables et passionnés collègues cliniques, nous n'aurions pas pu y parvenir. ligne d'arrivée. Pas tant la publication de nos efforts dans Nature communications, mais l'approfondissement de l'immunopathogenèse du COVID-19 pour tracer de nouvelles voies thérapeutiques de plus en plus efficaces ».
