L'Italie sur le podium de la science. La prestigieuse revue scientifique américaine a choisi le professeur Andrea Cossarizza pour diriger le webinaire dédié à la pathogenèse du Covid-19. 7500 accès à la formation, la meilleure performance de connexion établie par l'éditeur, au cours de laquelle le scientifique d'origine frioulane a présenté le résultats inédits des analyses menées par son laboratoire de l'Université de Modène et Reggio Emilia sur des patients positifs au coronavirus.
Possible de nouvelles stratégies pharmacologiques en vue? Vraisemblablement.
Que se passe-t-il pendant l'infection par le virus Sars-CoV-2
Le rideau s'ouvre et un virus arrive: la «danse» parfaitement coordonnée de nos cellules commence. Comment Sars-CoV-2 parvient-il à déséquilibrer cette parfaite synchronie? Malheureusement, même la troupe de danse la plus établie peut commettre de faux «pas» et affecter la performance. Le professeur Cossarizza essaie d'expliquer ce qui se passe avant et pendant le black-out sur scène, en utilisant le cytométrie en flux et de des outils technologiques de pointe qui permettent aux scientifiques de regarder l'exposition au ralenti. Si dans des conditions normales chaque cellule accomplit scrupuleusement sa tâche, recrute des aides différentes et avec des outils spécifiques fournis, lors de l'infection causée par le virus Sars-CoV-2 elle trébuche, se trompe sur la chorégraphie et soudainement. Il perd la mémoire et oublie qu'il a réussi.
Les cellules "perdent leur mémoire"
Là la mémoire ou la capacité de réagir aux agents infectieux rencontré précédemment, est l'une des principales caractéristiques de l'immunité adaptative. Plus vite nous nous souvenons comment résoudre le problème, plus vite nous récupérons notre santé. La mémoire n'aide «nos danseurs» que lorsqu'ils connaissent déjà le rôle à jouer, alors qu'au contraire la chorégraphie est complètement nouvelle, ils doivent s'appliquer plus longtemps. Cela se produit pour Sars-CoV-2. Un inconnu qui oblige tout le monde à des heures d'entraînement exténuantes avec de mauvais résultats. Personne ne sait vraiment quoi faire sur scène.
Les stratégies d'immunité
Les stratégies par lesquelles l'immunité spécifique opère sont immunité humorale (par les anticorps circulant dans le sang) et l'immunité à médiation cellulaire. Dans ce cas, ils sont prêts à "effectuer" pour éliminer les microorganismes, les lymphocytes CD4 +, où se trouvent les populations T helper 1, 2, (et autres), qui sécrètent des cytokines (molécules) et rappellent les autres leucocytes à "dévorer «le pathogène, tandis que les CD8 + (cytotoxiques) condamnent à mort les cellules infectées et trouvent le réservoir de l'infection.
Le rôle des lymphocytes Th17
Selon l'annonce de Cossarizza lors du webinaire Science, un autre groupe de cellules "dansantes" fait ses débuts sur scène pour Covid-19: "Ce sont les T helper 17 et sont produits par la famille CD4 +" - dit-il - «Les lymphocytes Th17 ont la fonction fondamentale de recruter et d'activer les neutrophiles, des cellules qui peuvent migrer vers les poumons et sont fortement impliquées dans la pathogenèse de l'infection ».
Ces lymphocytes sécrètent de l'IL-17 (interleukine 17, une protéine également produite par CD8 +) qui à son tour induit la production d'autres cytokines et chimiokines dans le foyer inflammatoire: "Actuellement, il existe un stratégie thérapeutique qui bloque l'IL-6 (une autre protéine, médiateur de la fièvre et des réponses de phase aiguë) "- souligne-t-il -" mais cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches pharmacologiques basées sur l'inhibition de l'IL-17 ".
Parce que la réponse à l'inflammation ne suffit pas
Le corps de ballet complet commence le spectacle. Quelques minutes plus tard, les athlètes commencent progressivement à se retirer dans les coulisses et à vider la scène. Excellent début, mauvaise finition.
Plus ou moins cela arrive aux cellules qui partent en grand nombre pour exprimer leur talent sur scène mais ils se fatiguent tôt et terminent maladroitement le spectacle. Sans le rappel traditionnel: «Ce processus, que nous avons vu chez les patients analysés» - poursuit-il - «s'appelle l'activation, l'initiale massive, l'épuisement (ils perdent en efficacité) et la sénescence (ils ne se répliquent pas), c'est pourquoi les patients deviennent lymphopéniques, c'est-à-dire que le nombre de lymphocytes T est considérablement réduit ».
Que se passe-t-il dans le plasma infecté
L'altération des populations cellulaires n'est pas le seul aspect qui différencie les patients Covid atteints d'une maladie grave: "Dans le plasma, nous trouvons une grande variété de cytokines à action pro-inflammatoire libérées follement sans coordination»- remarque-t-il -« la réponse immunitaire, maladroite et chaotique devient particulièrement dangereuse pour notre organisme ».
Le test d'équilibre
Tout a un poids. Nous le découvrons amèrement après avoir mangé 4 tranches de notre gâteau préféré. L'échelle mesure exactement combien de grammes la gourmandise lubrique nous a coûté, également la "balance" des cytomètres en flux pèse la quantité de cellules plus ou moins que le corps produit en présence du virus, identifiant avec certitude à quelle famille ils appartiennent. Dans une alimentation qui se respecte, tous les nutriments doivent être équilibrés et toute altération peut avoir des effets visibles sur l'organisme, qui grossit ou amincit en fonction de l'apport de différents éléments et avec des propriétés différentes.
Quels changements dans le «régime» du système immunitaire pendant Covid-19?
Les analyses effectuées montrent un diminution des cellules CD4 + et CD8 + mais des différences significatives et des altérations immunitaires importantes également entre les cellules naïves (celles qui traversent les organes lymphoïdes secondaires - rate et ganglions lymphatiques - attendant de répondre à un antigène), les cellules effectrices (c'est-à-dire les cellules qui ont acquis la capacité de produire des molécules pour éliminer l'antigène) , dont les lymphocytes T CD4 + et CD8 +), de la mémoire (silencieux et réactivés, grâce à l'action des cytokines, uniquement lorsqu'elles reconnaissent un antigène déjà rencontré) et des lymphocytes T régulateurs.
Réaction immunitaire et lymphocytes T régulateurs
Les cellules T régulatrices (Treg), en particulier, sont responsables d'une grande variété de réactions immunitaires. Je suis capable de supprimer les phénomènes auto-immunes, atténuez le réactions allergiques ou bloquer le rejet d'une greffe, mais ils ont également la capacité deinhibent une réponse immunitaire protectrice contre les agents pathogènes ou les tumeurs. Si nous ouvrions la porte à un inconnu, nous pourrions rapidement trouver la maison envahie par des voleurs et renversée. Cette caractéristique peut clairement favoriser la progression d'une maladie ou d'une infection: `` Plusieurs types de cellules Treg ont augmenté dans le sang périphérique des patients atteints de Covid-19 et le leur plasma contient de grandes quantités d'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire produite par ces cellules " - déclare-t-il - "ce qui favorise l'expansion du virus".
Ce que les analyses des patients Covid-19 nous disent
Selon les données obtenues à partir de l'analyse des patients atteints d'une maladie sévère, dans la population CD8 + de nombreuses cellules expriment la protéine CD57 (CD signifie différenciation cluster), considérée comme le marqueur de sénescence réplicative. Qu'est-ce que ça veut dire? La même population cellulaire exprime différentes protéines sur la membrane externe. Ces protéines peuvent transporter des molécules dans et hors de la cellule pour la maintenir en vie, elles peuvent identifier la cellule comme faisant partie du même individu, ce sont des récepteurs qui reconnaissent et se lient aux molécules produites par d'autres cellules: "Dans ce cas, le CD57 est associé à vieillissement humain et infections chroniques »- dit-il -« sa présence détecte le déficit fonctionnel du système immunitaire, par exemple chez les patients atteints de maladies auto-immunes, de maladies infectieuses, de tumeurs, et indique une forte susceptibilité à la mort cellulaire ».
Les molécules qui peuvent provoquer une inflammation
Les CD8 + sont activés mais sont incapables de subir une prolifération cellulaire, malgré la capacité préservée de sécréter des cytokines. Imaginons un riche entrepreneur, conscient que ses jours sont comptés, confie l'entreprise à des héritiers incapables de faire de profit mais seulement bons à dilapider les actifs: «L'activation de cellules avec ce type d'épuisement implique non seulement l'absence d'expansion clonale (réplication), c'est-à-dire qu'une cellule meurt sans pouvoir reproduire des substituts efficaces "- dit-il -" mais aussi la production de molécules qui peuvent provoquer une inflammation ".
Que se passe-t-il chez les personnes âgées et en surpoids
Chez les patients âgés (même chez les sujets en surpoids) il existe également un processus de inflammation chronique non associé à des infections qui portent le nom de inflammatoire (terme inventé il y a 25 ans par Cossarizza lui-même) et s'accentue avec l'avancement de l'âge des patients: «Le vieillissement est souvent associé à une augmentation de la réponse inflammatoire qui peut devenir nocive» - dit-il - «des sujets qui réussissent à mieux contrôler ce phénomène et produire plus de molécules anti-inflammatoires ont certainement une meilleure chance de éviter la tempête de cytokines et vaincre le coronavirus. De nombreux centenaires nous l'ont déjà montré ».
Quand le virus gagne la bataille
Les patients montrent également une forte expression de PD1 (mort programmée), une protéine à la surface des cellules qui régule la réponse du système immunitaire en induisant et en maintenant la tolérance périphérique (la capacité de ne pas réagir aux antigènes produits par notre corps) et traite mort cellulaire programmée ou apoptose. Lorsqu'une cellule est endommagée au-delà de sa capacité à se réparer ou infectée par un virus, elle est éliminée. Les cellules infectées peuvent échapper à ce sort grâce à la production d'une autre protéine, PD-L1. Nous avons un criminel condamné à mort mais est libéré par son complice qui échappe au contrôle des gardiens. Le lien entre PD-L1 et PD-1 sur les lymphocytes T tueurs naturels (important dans la reconnaissance et la destruction du cancer ou des cellules infectées) est particulièrement nocif: «Il empêche à la fois l'activation de ces lymphocytes, donc la destruction de la cellule malade» - dit-il - «et la prolifération, donc la multiplication des cellules immunitaires dédiées à la destruction du pathogène. Le virus est en pleine révolte ».
Pourquoi la thrombose
Parmi les molécules importantes qui participent à l'inflammation de notre corps lors d'une infection à Sars-CoV-2, le'IL-8 (interleukine 8): "Il pourrait avoir d'une importance particulière, être capable de recruter des neutrophiles du sang vers les tissus infectés ou blessés " - il déclare - "sa production peut être induite par une large gamme de stimuli tels que le TNF-α (Tumor Necrosis Factor), des bactéries, des virus et peut être synthétisée par différents types de cellules, y compris les monocytes, les macrophages, les cellules endothéliales et épithéliales" .
L'endothélium est la paroi interne des vaisseaux sanguins, du cœur et des vaisseaux lymphatiques. Il remplit de nombreuses fonctions, y compris la régulation de la coagulation et de l'agrégation plaquettaire. Lorsqu'un virus respiratoire tel que le SRAS-CoV-2 pénètre dans l'alvéole, les cellules épithéliales alvéolaires sont les premières qu'elle rencontre et infecte. L'IL-8 produite par les tissus enflammés attire et active les neutrophiles et les macrophages, et est finalement transportée vers les cellules endothéliales: "Il les endommage, induit une activation plaquettaire et une thrombose intravasculaire" - fait remarquer - "En fait, de nombreux patients présentant des lésions préexistantes des vaisseaux sanguins, causés par exemple par le diabète et l'hypertension, risquent de développer la maladie sous une forme aiguë."
Les alarmes soutiennent le système immunitaire
Les protéines tueuses comprennent également les galectines -3 et -9, qui jouent le rôle d'alarmines et amplifient les réponses inflammatoires lors de la septicémie ou d'une infection: "Cela signifie que l'état d'hyper-inflammation, observé chez les patients atteints de Covid-19 " - Confirmation - 'Est animé par une pléthore de molécules, y compris celles appartenant à la famille des galectines, qui agissent les unes contre les autres et qui pourraient probablement devenir des cibles médicamenteuses ». Les alarmes sont des signes avant-coureurs cette ils proviennent de cellules «souffrantes» ou passivement de cellules mortes et peuvent améliorer la réponse du système immunitaire. Imaginons que nous soyons blessés et que nous ayons la possibilité d'appeler à l'aide. Nous crions pour attirer d'abord l'attention des voisins, qui peuvent entendre notre voix, les voisins se précipitent pour nous soigner et appeler à l'aide, qui à leur tour appellent toutes les forces de police. Pour une seule blessure. Quand le alarmine ou DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) récepteurs sont activés pour la reconnaissance d'agents pathogènes sur les cellules d'immunité innée, telles que les cellules épithéliales (qui sont la première barrière entre l'organisme et l'environnement / virus): «Le lien entre les récepteurs et les alarmes active massivement l'antimicrobien et le pro -des fonctions inflammatoires de la cellule, par exemple. le facteur de nécrose tumorale (TNF), l'interleukine 6, 8 et l'interféron de type I (IFN) "- explique-t-il -" les cytokines pro-inflammatoires activent et attirent à leur tour les cellules du système immunitaire inné et adaptatif. Vous perdez la mesure d'une réponse immunitaire efficace ».
La solution au "cube Covid"
Combien de fois avons-nous joué au fameux puzzle sinueux? Le "cube Covid" est beaucoup plus complexe: si nous considérons chaque carré qui compose la face du cube, chaque cellule qui participe à la défense de notre corps, et si nous considérons la couleur des faces du cube, le famille à laquelle ils appartiennent et sur la base de laquelle on les différencie, on comprend pourquoi la solution du puzzle tarde encore à venir. C'est à propos de coordonner les cellules et les molécules afin que chaque face du cube contribue au processus de guérison.
"Nous espérons ne pas être trop loin de la solution" - conclut-il - "c'est devenu un défi que nous ne voulons pas perdre". Le cube de Rubik peut être tourné selon 43.252.003.274.489.856.000 combinaisons différentes, mais une seule est la bonne. Rubik voulait convaincre les êtres humains qu'il n'y a pas de problèmes insolubles mais qu'il faut avoir le courage d'explorer l'inconnu.
La science et la recherche le prouvent. Aujourd'hui plus que jamais.
